Azatioprina

 

 

Agente Tiopurina.
Inmunodepresor antagonista de la purina.  
Derivado imidazol que es un profármaco de la 6-mercaptopurina.  
Inhibe el funcionamiento de los linfocitos T.

 

Mecanismo de acción:

Su mecanismo de acción se basa en inhibir la producción de ADN, su efecto inmunosupresor se produce porque interfiere la multiplicación de los linfocitos.
La azatioprina (AZ), es un derivado imidazólico de la 6-mercaptopurina (6-MP), análogo de la purina y su efecto final es la inhibición de la síntesis de DNA y RNA; esto se debe porque interfiere en la biosíntesis de la bases púricas.
La 6-mercaptopurina (análogo de purina natural Hipoxantina), se convierte en nucleótidos que contienen Mercaptopurina. Esto conduce a la inhibición de la síntesis de purina o a un proceso anabólico que da lugar Tioinosina monosfosfato (Tio-IMP), un nucleótido falso que interfiere con la vía de salvataje de la síntesis de purina. El Tio-IMP se convierte en Tiogunosina monosfosfato (Tio-GMP) y por último en Tioguanosina trifosfato (Tio- GTP), que daña al ADN al intercalarse en la cadena de ADN. Por lo tanto, la AZ puede inhibir la síntesis de ARN y ADN, alterar la mitosis y el metabolismo celular.
La AZ modula la inmunidad celular y la síntesis de anticuerpo dependiente del linfocito T.

Farmacocinética:

Se absorbe desde el conducto gastrointestinal y sufre metabolización rápida a 6-mercaptopurina, que a su vez es metabolizada a muchos otros compuestos, que son excretados por  vía renal. Sólo se excretan cantidades mínimas de AZ o mercaptopurina sin cambios.
La especie felina tiene hipoactividad de la tiopurina metiltranferasa (TPMT), unas de las rutas metabólicas de la AZ. Por ello su uso es controvertido, por riesgo de mielosupresión.
 Los perros igual a las personas tienen actividad TPMT variable lo cual explicaría por qué algunos pacientes caninos responden mucho mejor y/o experimentan más mielotoxicidad que otros.

Usos/Indicaciones:

 En medicina veterinaria, la AZ se emplea en especial como agente inmunosupresor en el tratamiento de enfermedades inmunomediadas caninas.

  • Complejo Pénfigo:

Se divide en dos grupos: -Pénfigo vulgar, Pénfigo foliáceo, Pénfigo eritematoso y Pénfigo vegetante- y al Penfigoide bulloso.
AZ: Dosis de iniciación: 2mg/kg día, dosis de mantenimiento 1-2 mg/kg cada 48-72 horas.
Mas terapia con glucorticoides, como prednisona, prenisolona.

  • Furunculosis anal:

Dosis de iniciación: 2 mg/kg cada 24 o 48 hs. Mantenimiento: Al cabo de 2 semanas se puede reducir a 1 mg/kg 1 vez al día o día por medio depende del caso clínico.

  • Enfermedad inflamatoria crónica intestinal:

AZ: Dosis de iniciación: 2mg/kg día, dosis de mantenimiento 1-2 mg/kg cada 48-72 horas.
Mas terapia con glucorticoides, como prednisona, prenisolona. Manejo dietario.

  • Poliartritis inmunomediada:

AZ: Dosis de iniciación: 2mg/kg día, dosis de mantenimiento 1-2 mg/kg cada 48-72 horas.
Mas terapia con glucorticoides, como prednisona, prenisolona.

  • Anemia Hemolítica inmunomediada:

AZ: 2 mg/kg/día,  con  reducción de  hasta  0,5-1 mg/kg/48 horas. Un estudio reciente demostró una sobrevida significativamente mayor en perros tratados con prednisona y azatioprina en comparación con otros protocolos.

  • Eritema Multiforme:

Dosis de iniciación: 2 mg/kg cada 24 o 48 hs. Mantenimiento: Al cabo de 2 semanas se puede reducir a 1 mg/kg 1 vez al día o día por medio depende del caso clínico.

  • Colitis linfocítica- plasmocítica:

Dosis de iniciación: 2 mg/kg cada 24 o 48 hs. Mantenimiento: Al cabo de 2 semanas se puede reducir a 1 mg/kg 1 vez al día o día por medio depende del caso clínico.

  • Miastenia Gravis:

AZ: Dosis de iniciación: 2mg/kg día, dosis de mantenimiento 1-2 mg/kg cada 48-72 horas.
Mas terapia con glucorticoides, como prednisona, prenisolona.

  • Enfermedades oculares:

Episcleritis  granulomatosa Nodular:
Corticosteroides de aplicación tópica y/o ciclosporina tópica.
AZ 2 mg/kg/día inicialmente, seguida por reducción gradual de la dosis. Es eficiente cuando se aplica sola o en combinación con medicaciones tópicas.
Hemorragia retinal:
AZ: 1 - 2 mg/kg/día, hasta una semana, luego reducir en forma gradual; para desprendimiento retinal inmunomediado; combinar con glucorticoides sistémicos.
Episcleritis:
AZ: 1 - 2 mg/kg/día durante 3 - 7 días; luego reducir en forma gradual hasta la posología más baja posible.
Enfermedades orbitales como Miositis Aguda:
AZ: 1- 2 mg/kg cada 24 hs bucal durante 3 - 7 días, luego cada 48 hs y reducir en forma gradual; con Corticosteroides o sin ellos puede emplearse de manera crónica para manejar a los animales con enfermedad recurrente.
Síndrome de Vogt-koyanagi-Harada:
Dosis de iniciación: 2 mg/kg cada 24 o 48 hs. Mantenimiento: Al cabo de 2 semanas se puede reducir a 1 mg/kg 1 vez al día o día por medio depende del caso clínico.
Desprendimiento de Retina:
AZ: 2 mg/kg en preoperatorio cada 24 hs inicialmente; luego 0,5-1 mg/kg cada 48 hs para detener inflamación. A veces se requiere AZ sumada a los corticoesteroides para el síndrome uveodermatológico o desprendimiento inmunomediado idiopático.

  • Tratamiento  Distemper  canino (Moquillo):

Efecto antivírico de la azatioprina
El Dr. Joan Cunill Aixelá, de Barcelona, Realizo un estudio sobre “efecto antivírico de la azatioprina" en casos de moquillo canino.

A continuación, un resumen de ese  trabajo:

La enfermedad de carré o moquillo canino (CDV) es una infección vírica que afecta básicamente a cachorros, siendo una enfermedad altamente contagiosa, con un elevado índice de mortandad en el caso de que el organismo no sea capaz de desarrollar una respuesta inmunitaria efectiva. De presentación frecuente en la clínica diaria representa un reto para el clínico de pequeños animales debido a la falta de medicamentos antivíricos específicos. Periódicamente se detectan incrementos epidemiológicos debido a importaciones masivas e indiscriminadas de cachorros así como a motivos estacionales. En el estudio que nos atañe y ante la imposibilidad de curar la infección con los tratamientos convencionales se planteó la posibilidad de utilizar algún compuesto químico con actividad cromosómica que estuviera en el mercado y fuera económicamente viable.

 La azatioprina es un análogo de las bases purínicas de los ácidos nucleicos de los cromosomas. Y llamamos análogos a aquellos derivados que no se presentan naturalmente y cuya estructura química global es similar al compuesto biológico pero difiere en detalles. En consecuencia, un análogo se utiliza en el proceso de síntesis biológica (como si fuera inadvertidamente) pero el producto puede tener propiedades alteradas e incluso ser biológicamente inactivo. El problema radica en que los análogos pueden ser también incorporados en los genes de las células del huésped produciendo efectos secundarios colaterales aunque el virus se ve mucho más afectado porque incorpora más análogos. Además posee también un anillo imidazólico muy activo enzimáticamente, presente en un gran número de compuestos bioquímicos, como antifúngicos imidazólicos, antiácidos antagonistas H2 etc. Siendo unas de sus propiedades de nuestro interés la capacidad de estimular la actividad de fosfodiesterasas (enzimas encargadas principalmente de la catabolia de los RNAm) e inhibir ciertas polimerasas (enzimas encargadas de la síntesis de las cadenas de ácidos nucleicos). Por último la azatioprina actúa en los linfocitos como células blanco, lo cual se valoró positivamente pues la replicación vírica del CDV se produce en los linfocitos en las primeras fases de la infección. En humana la azatioprina se utiliza como medicamento inmunosupresor en pacientes que han sido sometidos a un trasplante por su acción inhibitoria sobre los linfocitos activados, así como en veterinaria en procesos autoinmunes como lupus eritematoso sistémico. Dicho efecto inmunosupresor preocupó en un inicio pero las pruebas analíticas demostraron que los pacientes no sufrieron ninguna inmunosupresión atribuible al medicamento durante el periodo que se administró la terapia.

El CDV es un morbilivirus perteneciente a la familia paramixoviridae, es un virus relativamente grande (150-300nm de diámetro) con una única cadena de RNA y una enzima RNA polimerasa, con una nucleocápside de simetría helicoidal y cubierta lipoproteica. Se trata de un virus altamente infeccioso de penetración oral por aerosol invadiendo en una primera fase las tonsilas para diseminarse a otros ganglios por vía linfática produciéndose posteriormente una viremia. Existe una gran variación en cuanto a la severidad de la enfermedad. Los sistemas orgánicos afectados son el digestivo, respiratorio y nervioso o pueden estar implicados a la vez.

El cuadro infeccioso suele ser subagudo o crónico, lo cual permitió valorar de manera bastante objetiva la acción terapéutica de la azatioprina. El diagnóstico se basó en la sintomatología de moquillo, hemograma característico de virosis (leucopenia y linfopenia marcada), presencia del CDV en conjuntiva palpebral detectado por inmunofluorescencia directa o detección de anticuerpos IgG, IgM en perros no vacunados o persistencia de IgM en perros vacunados desde hace más de un mes.

 La dosis estándar se estableció en 1 mg./kg./día, durante dos semanas. La mejoría clínica ya se hizo patente desde los primeros casos (50 contabilizados en el estudio), remitiendo la temperatura promedio de 40ºC a 38,5ºC en 24 a 48 horas, y de la apatía y anorexia inicial mejoraron rápidamente en su estado anímico y empezaron a comer dentro de ese plazo.

Los cuadros digestivos remitieron en un plazo de 48-72 horas en su mayoría, y el único problema grave secundario fueron los cuadros digestivos con enterotoxemia. Los procesos respiratorios evolucionaron todos favorablemente, al igual que los casos nerviosos subagudos de encefalitis y con síntomas de mioclonias. Y en el caso de afectación nerviosa grave con cuadros de parálisis parciales o tetraplejias, el tratamiento se alargó durante dos meses, dando también tratamiento soporte con complejo vitamínico y corticoide. Aunque la mejoría fue evidente, en los casos más graves quedaron secuelas como cierta incoordinación en los movimientos y espasticidad en los músculos. Después de más de dos años utilizando la azatioprina en todos los casos de moquillo, hubo más de 90% de curaciones.

Bibliografía

  • Donald C. Plumb. Editorial Intermédica. 2006. Manual de Farmacología veterinaria, Quinta edición.

  • Jill E. Maddison, Stephen W. Page, David Church. Farmacología Clínica Veterinaria en pequeños animales.

  • Tizard. Inmunología Veterinaria, Cuarta Edición.

  • Fundamentos de oftalmología, Tercera Edición. Slatter

  • Paul E. Miller, Larry P.Tilley, Francis W.K. Smith Jr. Consulta en Oftalmología.

  • Marcelo Rubio, Juan Boggio, Año 2000. Farmacología Veterinaria, UNL,

  • Scott DW, Miller WH Jr, Griffin CE. Dermatologic therapy. En: Muller & Kirk's small animal dermatology. 5ª ed. Philadelphia: WB Saunders, 1995: 174-277.

  • Fernando Rodríguez Franco (Gastroenterología y Endoscopia). Hospital Clínico Veterinario. Dpto. Patología Animal II. Facultad de Veterinaria de MadridEstudio enfermedad inflamatoria crónica intestinal

  • Dr. Joan Cunill Aixelá. Estudio En el volumen Nº 21 de la "Revista Clínica Veterinaria de Pequeños Animales", el Dr. Joan Cunill Aixelá, de Barcelona, escribió un artículo sobre el "efecto antivírico de la azatioprina" en casos de moquillo canino.