• Azatioprina

    Azathioprine xtal 1984.pngAzathioprine2DCSD.svg

    Mecanismo de acción: Su mecanismo de acción se basa en inhibir la producción de ADN, su efecto inmunosupresor se produce porque interfiere la multiplicación de los linfocitos. 

    La azatioprina (AZ), es un derivado imidazólico de la 6-mercaptopurina (6-MP), análogo de la purina y su efecto final es la inhibición de la síntesis de DNA y RNA; esto se debe porque interfiere en la biosíntesis de la bases púricas.

    La 6-mercaptopurina (análogo de purina natural Hipoxantina), se convierte en nucleótidos que contienen Mercaptopurina. Esto conduce a la inhibición de la síntesis de purina o a un proceso anabólico que da lugar Tioinosina monosfosfato (Tio-IMP), un nucleótido falso que interfiere con la vía de salvataje de la síntesis de purina. El Tio-IMP se convierte en Tiogunosina monosfosfato (Tio-GMP) y por último en Tioguanosina trifosfato (Tio- GTP), que daña al ADN al intercalarse en la cadena de ADN. Por lo tanto, la AZ puede inhibir la síntesis de ARN y ADN, alterar la mitosis y el metabolismo celular.

    La AZ modula la inmunidad celular y la síntesis de anticuerpo dependiente del linfocito T. 

    Farmacocinética:

    Se absorbe desde el conducto gastrointestinal y sufre metabolización rápida a 6-mercaptopurina, que a su vez es metabolizada a muchos otros compuestos, que son excretados por  vía renal. Sólo se excretan cantidades mínimas de AZ o mercaptopurina sin cambios.

    La especie felina tiene hipoactividad de la tiopurina metiltranferasa (TPMT), unas de las rutas metabólicas de la AZ. Por ello su uso es controvertido, por riesgo de mielosupresión.

     Los perros igual a las personas tienen actividad TPMT variable lo cual explicaría por qué algunos pacientes caninos responden mucho mejor y/o experimentan más mielotoxicidad que otros.

    Usos/Indicaciones:

    En medicina veterinaria, la AZ se emplea en especial como agente inmunosupresor en el tratamiento de enfermedades inmunomediadas caninas.

    Complejo Pénfigo:   

    Se divide en dos grupos: -Pénfigo vulgar, Pénfigo foliáceo, Pénfigo eritematoso y Pénfigo vegetante- y al Penfigoide bulloso.

    AZ: Dosis de iniciación: 2mg/kg día, dosis de mantenimiento 1-2 mg/kg cada 48-72 horas.

    Mas terapia con glucorticoides, como prednisona, prenisolona.

    Furunculosis anal

    Dosis de iniciación: 2 mg/kg cada 24 o 48 hs. Mantenimiento: Al cabo de 2 semanas se puede reducir a 1 mg/kg 1 vez al día o día por medio depende del caso clínico. 

    Enfermedad inflamatoria crónica intestinal :

    AZ: Dosis de iniciación: 2mg/kg día, dosis de mantenimiento 1-2 mg/kg cada 48-72 horas.

    Mas terapia con glucorticoides, como prednisona, prenisolona. Manejo dietario.

    Poliartritis inmunomediada

    AZ: Dosis de iniciación: 2mg/kg día, dosis de mantenimiento 1-2 mg/kg cada 48-72 horas.

    Mas terapia con glucorticoides, como prednisona, prenisolona.

    Anemia Hemolítica inmunomediada

    AZ: 2 mg/kg/día, con reducción de hasta 0,5-1 mg/kg/48 horas. Un estudio reciente demostró una sobrevida significativamente mayor en perros tratados con prednisona y azatioprina en comparación con otros protocolos.

    Eritema Multiforme

    Dosis de iniciación: 2 mg/kg cada 24 o 48 hs. Mantenimiento: Al cabo de 2 semanas se puede reducir a 1 mg/kg 1 vez al día o día por medio depende del caso clínico. 

    Colitis linfocítica- plasmocítica

    Dosis de iniciación: 2 mg/kg cada 24 o 48 hs. Mantenimiento: Al cabo de 2 semanas se puede reducir a 1 mg/kg 1 vez al día o día por medio depende del caso clínico. 

    Miastenia Gravis

    AZ: Dosis de iniciación: 2mg/kg día, dosis de mantenimiento 1-2 mg/kg cada 48-72 horas.

    Mas terapia con glucorticoides, como prednisona, prenisolona.

    Enfermedades oculares:

    Episcleritis  granulomatosa Nodular

    Corticosteroides de aplicación tópica y/o ciclosporina tópica.

    AZ : 2 mg/kg/día inicialmente, seguida por reducción gradual de la dosis. Es eficiente cuando se aplica sola o en combinación con medicaciones tópicas.

    Hemorragia retinal:

    AZ: 1 - 2 mg/kg/día, hasta una semana, luego reducir en forma gradual; para desprendimiento retinal inmunomediado; combinar con glucorticoides sistémicos.

    Episcleritis:

    AZ: 1 - 2 mg/kg/día durante 3 - 7 días; luego reducir en forma gradual hasta la posología más baja posible.

    Enfermedades orbitales como Miositis Aguda:

    AZ: 1- 2 mg/kg cada 24 hs bucal durante 3 - 7 días, luego cada 48 hs y reducir en forma gradual; con Corticosteroides o sin ellos puede emplearse de manera crónica para manejar a los animales con enfermedad recurrente.

    Síndrome de Vogt-koyanagi-Harada

    Dosis de iniciación: 2 mg/kg cada 24 o 48 hs. Mantenimiento: Al cabo de 2 semanas se puede reducir a 1 mg/kg 1 vez al día o día por medio depende del caso clínico.

    Desprendimiento de Retina:

    AZ: 2 mg/kg en preoperatorio cada 24 hs inicialmente; luego 0,5-1 mg/kg cada 48 hs para detener inflamación. A veces se requiere AZ sumada a los corticoesteroides para el síndrome uveodermatológico o desprendimiento inmunomediado idiopático.

     

    Tratamiento  Distemper  canino (Moquillo):

    Efecto antivírico de la azatioprina

    El Dr. Joan Cunill Aixelá, de Barcelona, Realizo un estudio sobre “efecto antivírico de la azatioprina" en casos de moquillo canino. 

    A continuación, un resumen de ese  trabajo: 

    La enfermedad de carré o moquillo canino (CDV) es una infección vírica que afecta básicamente a cachorros, siendo una enfermedad altamente contagiosa, con un elevado índice de mortandad en el caso de que el organismo no sea capaz de desarrollar una respuesta inmunitaria efectiva. De presentación frecuente en la clínica diaria representa un reto para el clínico de pequeños animales debido a la falta de medicamentos antivíricos específicos. Periódicamente se detectan incrementos epidemiológicos debido a importaciones masivas e indiscriminadas de cachorros así como a motivos estacionales. En el estudio que nos atañe y ante la imposibilidad de curar la infección con los tratamientos convencionales, se planteó la posibilidad de utilizar algún compuesto químico con actividad cromosómica que estuviera en el mercado y fuera económicamente viable.

     La azatioprina es un análogo de las bases purínicas de los ácidos nucleicos de los cromosomas. Y llamamos análogos a aquellos derivados que no se presentan naturalmente y cuya estructura química global es similar al compuesto biológico pero difiere en detalles. En consecuencia, un análogo se utiliza en el proceso de síntesis biológica (como si fuera inadvertidamente) pero el producto puede tener propiedades alteradas e incluso ser biológicamente inactivo. El problema radica en que los análogos pueden ser también incorporados en los genes de las células del huésped produciendo efectos secundarios colaterales aunque el virus se ve mucho más afectado porque incorpora más análogos. Además posee también un anillo imidazólico muy activo enzimáticamente, presente en un gran número de compuestos bioquímicos, como antifúngicos imidazólicos, antiácidos antagonistas H2 etc. Siendo unas de sus propiedades de nuestro interés la capacidad de estimular la actividad de fosfodiesterasas (enzimas encargadas principalmente de la catabolia de los RNAm) e inhibir ciertas polimerasas (enzimas encargadas de la síntesis de las cadenas de ácidos nucleicos). Por último la azatioprina actúa en los linfocitos como células blanco, lo cual se valoró positivamente pues la replicación vírica del CDV se produce en los linfocitos en las primeras fases de la infección. En humana la azatioprina se utiliza como medicamento inmunosupresor en pacientes que han sido sometidos a un trasplante por su acción inhibitoria sobre los linfocitos activados, así como en veterinaria en procesos autoinmunes como lupus eritematoso sistémico. Dicho efecto inmunosupresor preocupó en un inicio pero las pruebas analíticas demostraron que los pacientes no sufrieron ninguna inmunosupresión atribuible al medicamento durante el periodo que se administró la terapia.

    El CDV es un morbilivirus perteneciente a la familia paramixoviridae, es un virus relativamente grande (150-300nm de diámetro) con una única cadena de RNA y una enzima RNA polimerasa, con una nucleocápside de simetría helicoidal y cubierta lipoproteica. Se trata de un virus altamente infeccioso de penetración oral por aerosol invadiendo en una primera fase las tonsilas para diseminarse a otros ganglios por vía linfática produciéndose posteriormente una viremia. Existe una gran variación en cuanto a la severidad de la enfermedad. Los sistemas orgánicos afectados son el digestivo, respiratorio y nervioso o pueden estar implicados a la vez.

    El cuadro infeccioso suele ser subagudo o crónico, lo cual permitió valorar de manera bastante objetiva la acción terapéutica de la azatioprina. El diagnóstico se basó en la sintomatología de moquillo, hemograma característico de virosis (leucopenia y linfopenia marcada), presencia del CDV en conjuntiva palpebral detectado por inmunofluorescencia directa o detección de anticuerpos IgG, IgM en perros no vacunados o persistencia de IgM en perros vacunados desde hace más de un mes. 

    La dosis estándar se estableció en 1 mg./kg./día, durante dos semanas. La mejoría clínica ya se hizo patente desde los primeros casos (50 contabilizados en el estudio), remitiendo la temperatura promedio de 40ºC a 38,5ºC en 24 a 48 horas, y de la apatía y anorexia inicial mejoraron rápidamente en su estado anímico y empezaron a comer dentro de ese plazo.

    Los cuadros digestivos remitieron en un plazo de 48-72 horas en su mayoría, y el único problema grave secundario fueron los cuadros digestivos con enterotoxemia. Los procesos respiratorios evolucionaron todos favorablemente, al igual que los casos nerviosos subagudos de encefalitis y con síntomas de mioclonias. Y en el caso de afectación nerviosa grave con cuadros de parálisis parciales o tetraplejias, el tratamiento se alargó durante dos meses, dando también tratamiento soporte con complejo vitamínico y corticoide. Aunque la mejoría fue evidente, en los casos más graves quedaron secuelas como cierta incoordinación en los movimientos y espasticidad en los músculos. Después de más de dos años utilizando la azatioprina en todos los casos de moquillo, hubo más de 90% de curaciones.

    Bibliografía

    - Donald C. Plumb. Editorial Intermédica. 2006. Manual de Farmacología veterinaria, Quinta edición. 

    - Jill E. Maddison, Stephen W. Page, David Church. Farmacología Clínica Veterinaria en pequeños animales.

    -Tizard. Inmunología Veterinaria, Cuarta Edición.

    - Fundamentos de oftalmología, Tercera Edición. Slatter

    - Paul E. Miller, Larry P.Tilley, Francis W.K. Smith Jr. Consulta en Oftalmología.

    - Marcelo Rubio, Juan Boggio, Año 2000. Farmacología Veterinaria, UNL, 

    - Scott DW, Miller WH Jr, Griffin CE. Dermatologic therapy. En: Muller & Kirk's small animal dermatology. 5ª ed. Philadelphia: WB Saunders, 1995: 174-277.

    - Fernando Rodríguez Franco (Gastroenterología y Endoscopia). Hospital Clínico Veterinario. Dpto. Patología Animal II. Facultad de Veterinaria de Madrid “Estudio enfermedad inflamatoria crónica intestinal”

    - Dr. Joan Cunill Aixelá. Estudio En el volumen Nº 21 de la "Revista Clínica Veterinaria de Pequeños Animales", el Dr. Joan Cunill Aixelá, de Barcelona, escribió un artículo sobre el "efecto antivírico de la azatioprina" en casos de moquillo canino. 

  • Fenobarbital

     Phenobarbital ball-and-stick.pngPhenobarbital.png

    Mecanismo de acción: El mecanismo de acción del fenobarbital no se ha descripto por completo, aunque incrementa el umbral convulsivante requerido para la descarga de la convulsión y reduce la propagación de la descarga a las neuronas circundantes.

    Tiene cuatro mecanismos de acción potenciales: 1-Mayor afinidad del neurotransmisor inhibidor GABA en el SNC a nivel de la membrana postsináptica, lo cual aumenta la inhibición neuronal. 2-Los barbitúricos también interactúan con los receptores de glutamato reduciendo la excitabilidad neuronal. 3-Inhibición de los canales de calcio activados por el voltaje. 4-Unión competitiva al sitio picrotixina del canal de cloruro. A diferencia de otros barbitúricos las dosis subhipnóticas suprimen la actividad convulsivante.

    Características farmacocinéticas:

    El fenobarbital tiene una biodisponibilidad oral de un 90%. El pico de concentración plasmática llega a las 4 -8 horas después de la administración oral. La administración del fármaco con el alimento reduce su absorción en un 10%.

    Es uno de los barbitúricos de acción más prolongada, con una vida media de eliminación de 2 a 7 días, y su grado de unión a las proteínas plasmáticas es bajo, de un 40 a un 50%. Se metaboliza principalmente en el hígado. Los cambios de dieta, peso y composición corporal pueden alterar la farmacocinética y se requiere cambios en la posología. El fenobarbital incrementa su propio índice metabólico; por lo tanto, es esperable que la concentración del fármaco disminuya en pacientes que reciben tratamiento prolongado y se debe anticipar un incremento de la dosis después de 3-6 meses de terapia. El fármaco alcanza concentraciones en estado de equilibrio alrededor de 18 días después de comenzar la terapéutica y por lo tanto los ajustes de dosis se deben realizar 3 semanas después de haber comenzado o modificado el tratamiento.

    Como puede haber variaciones extremas entre la dosis oral administrada y la concentración sérica que alcanza el fármaco, se recomienda valorar los niveles séricos para guiar las modificaciones pertinentes. Las concentraciones séricas terapéuticas del fenobarbital estimadas son de 15 a 45 μg/ml en perros y de 10- 30 μg/ml en gatos. Si bien la monitorización de los niveles séricos permite guiar en el tratamiento, este método no sustituye al método clínico. Los niveles séricos terapéuticos esperados son valores promedio y cada animal tiene un valor óptimo individual. Si bien los estudios farmacéuticos realizados sugieren que una sola dosis diaria sería suficiente para mantener las concentraciones séricas apropiadas, se recomienda dividir la dosis en 2 o 3 tomas por día para reducir las fluctuaciones de los niveles séricos y atenuar los efectos adversos. 

    Si no se alcanza un nivel aceptable de control de las convulsiones en pacientes caninos, las concentraciones séricas se deben mantener entre 30 -40μg/ml durante 1-2 meses antes de realizar una valoración completa de los efectos máximos del fármaco. Si después de ese momento la frecuencia, la gravedad o ambas de las convulsiones  son inaceptables, se deberá evaluar utilizar medicaciones anticonvulsivantes adicionales o alternativas. Se excreta vía renal.  

    Indicaciones:

    Agente de Primera elección  en Convulsiones localizadas o generalizadas.

    Epilepsia primaria o idiopática. Epilepsia secundaria.  

    Trastornos del comportamiento animal: 

    Agresión afectiva: Relacionada con la dominancia y la agresión territorial. 

    Comportamiento agresivo: Como la  Agresión predatoria: perros que atacan a animales pequeños, incluyendo gatos, perros que persiguen y muerden a niños, perros que persiguen vehículos, bicicletas, trotadores.

    Descontrol  episódico: Ataques agresivos que resultan de una epilepsia parcial. Son episódicos; también pueden observarse miedo extremo, persecución de la cola, sensibilidad aumentada a la luz y sonido, mordisqueo de moscas inexistentes, lamido excesivo, etc. 

    Síndrome de hiperestesia felina (también llamada enfermedad de la piel ondulante, neurodermatitis, neuritis epilepsia psicomotora felina y dermatitis prurítica de los gatos siameses: Se considera una convulsión parcial. La piel de la zona lumbar se ondea y el gato gira para mirar su cola, la cual se mantiene elevada; esto intensifica el gruñido y ataque hacia la misma. Se manifiesta deambulación, vocalización constante, ataques a personas o objetos, automutilación en cola y garras, etc.

    Prurito intenso: Merma la  sensación  de  picazón evitando la mutilación con garras, dientes  o frotación contra objetos.

    Vocalización excesiva en gatos. Hipersexualidad. Comportamiento destructivo. Encefalopatía isquémica felina

    Sedación:

    En  animales nerviosos o irritables que requieren sedación y  presentan convulsiones donde está contraindicada la acepromacina, la cual reduce el umbral a las convulsiones y ocasiona bloqueo α-adrenérgico.

    Contraindicaciones: Insuficiencia respiratoria, renal y hepática, hipersensibilidad a la droga. No utilizar en hembras preñadas o en lactación. No administrar conjuntamente con depresores espinales centrales -bulbares e IMAO

    Dosis:

    Sedación y trastornos de comportamiento: Caninos 2 a 4 mg/kg cada 8 a 12 hs. Felinos: 1 a 2 mg/kg cada 8 a12 hs. Antiepiléptico y anticonvulsivante: Caninos: 1 a 2 mg/kg cada 8 a 12 hs. Felinos: 2 a 4 mg/kg cada 12hs.

     

    Bibliografía

    -Psicofarmacología de los trastornos del comportamiento Animal. Nicholas H. Dodman.

    - Manual de Farmacología veterinaria, Quinta edición. Donald C. Plumb. Editorial Intermédica. 2006.

    -Farmacología Clínica Veterinaria en pequeños animales. Jill E. Maddison, Stephen W. Page, David Church.

    -.Farmacología Veterinaria, UNL. Marcelo Rubio, Juan Boggio, Año 2000

    - Trabajo científico, Uso de fármacos en convulsiones de pequeños animales Juan Rejas López Año 2002.

    - Terapéutica Veterinaria de pequeños animales. Kirk-Bonagura XI. Ed. Interamericana Mc Graw-Hill 1994.

  • Pimobendan

  • Potasio Bromuro

    El BR se ha descrito como una alternativa interesante en el tratamiento de perros con epilepsia refractaria a la terapia con FB

    (Le Couteur, 1989; 1998; Shell, 1996; Thomas, 1996; Pellegrino, 1999b; 2006; Muller et al., 2000; Lorenz y Kornegay, 2004; Bagley, 2005b; Thomas y Dewey, 2008). Actuaría por hiperpolarización de las membranas neuronales, actuando sobre los canales de cloro. Debido a la sencillez de su estructura química no es sometido al metabolismo hepático ni se une a proteínas plasmáticas para su transporte. Su principal ruta de eliminación es la filtración glomerular, por lo que es la droga de primera elección en animales con trastornos hepáticos (Pellegrino, 1999b,Thomas y Dewey, 2008; Pellegrino et el., 2011).

    Sufre reabsorción extensa en los túbulos renales en competencia con el Cl-, por lo que su nivel en sangre está en relación directa a la ingesta de sal; cuando ésta se incrementa aumenta el nivel de bromuro.

    En nuestra experiencia (Pellegrino et el., 2011) la respuesta al BR, utilizado como monoterapia en el tratamiento inicial de la EI, es satisfactoria en el 68% de los perros medicados. Sin embargo, los animales tratados presentan buena tolerancia en el 86% de los casos. Los efectos adversos más importantes consisten en ataxia y sedación, polifagia y poliuria, aumento de peso (Pellegrino, 1999b; Thomas, 2000; Pellegrino et el., 2011), tos, vómitos, hiperactividad, erupción cutánea, comportamientos anormales tales como agresividad, y pancreatitis (Thomas y Dewey, 2008; Pellegrino et el., 2011).

    La dosis de mantenimiento es de 20-35 mg/kg/día en una o 2 tomas. Los niveles terapéuticos se alcanzan en unos 80 a 120 días en los perros, y en unas 6 semanas en los gatos (Thomas y Dewey, 2008). Por este motivo, en los animales que presentan convulsiones con una elevada frecuencia, puede recurrirse a una acumulación rápida para lograr niveles séricos terapéuticos en corto tiempo. Para ello pueden emplearse dos estrategias: (a) administrar una dosis de carga de 400-600 mg/kg en 24 hs, en varias tomas, para continuar luego con la dosis de mantenimiento (Pellegrino, 1999b; Thomas y Dewey, 2008); (b) administrar una dosis de carga de 450 mg/kg más la dosis de mantenimiento, repartida en 5 días consecutivos, para continuar luego con la dosis de mantenimiento (Thomas y Dewey, 2008). Cuando se emplea la acumulación rápida debe advertirse al propietario que el perro presentará efectos adversos de forma inmediata, y que lentamente se irá acostumbrando a la medicación. Los efectos adversos consisten fundamentalmente en grados variables de ataxia y sedación, que generalmente se manifiestan a partir del segundo día después de realizar la dosis de carga. La intensidad de los signos clínicos depende de la susceptibilidad de cada animal, pero el propietario debe saber que, en algunos casos, los perros presentan una sedación tan importante que apenas pueden levantarse del piso para comer, beber o hacer sus necesidades.

    Cuando se continúa con la dosis de mantenimiento los efectos adversos van disminuyendo paulatinamente.

    Através de estudios retrospectivos se ha establecido el rango terapéutico del bromuro de potasio entre 70 y 200 mg/dl (0,7 a 2 mg/ml) (Podell, 1996). Cuando se utiliza en politerapia junto al FB, se ha recomendado alcanzar concentraciones séricas de 25 g/ml y 150 a 200 mg/dl para el FB y el BR, respectivamente (Pellegrino, 1999b; Podell, 1996).

    Cuando se utiliza en monoterapia, los niveles séricos pueden elevarse hasta 300 mg/dl (Thomas y Dewey, 2008).

    De los animales refractarios al FB se ha comunicado que el 40% también son refractarios al BR (O'Brien et al., 1997).

    En nuestra experiencia el BR se mostró como la DAE de combinación más efectiva, y los perros refractarios al FB tuvieron una buena respuesta a la terapia combinada en el 85% de los animales, logrando en todos los casos un %RFC mayor al 50%. No obstante ello, también fue el menos tolerado (22% de los animales con politerapia), lo que redujo sus posibilidades de uso (Pellegrino et al., 2011).

  • Ramipril

    Ramipril.svg

    Es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina de última generación.

    Su efecto esencial sobre el sistema renina – angiotensina es inhibir la conversión de la angiotensina I relativamente inactiva, en angiotensina II activa. El Ramipril es un pro fármaco 100 a 1000 veces menos potente que su metabolito activo,  el Ramiprilato, pero su biodisponibilidad oral es mucho mayor.

    El Ramiprilato produce una inhibición efectiva y prolongada de la ECA circulante y de la asociada a la membrana celular. 

    Esta acción perdura durante 24 hs.

    Otros efectos de esta droga son: Inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, que produce una reducción en la precarga cardíaca y la post carga (reducción del volumen circulatorio y de la resistencia vascular sistémica).

    El Ramipril previene el desarrollo de la hipertrofia de miocardio e induce la regresión de la hipertrofia existente. Además ha demostrado limitar el desarrollo o el tamaño de los infartos cardíacos en varias especies.

    El Ramipril mejora el aporte de oxígeno al miocardio al producir una vasodilatación coronaria y reducir el consumo de oxigeno miocárdico a través del sistema de Kinina local.

     

    El Ramipril inhibe la proliferación de las células musculares lisas y es vaso protector, efectos regulados a través de la mejora de la disponibilidad de óxido nítrico.